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0755-86111281
阿片类药物成瘾，是一种以强迫性药物服用为特征的慢性复发性疾病。药物戒断会使患者产生强烈的厌恶情绪，而抑郁则是药物戒断产生的厌恶情绪中最为常见的一种。
长期暴露于阿片类药物，大脑奖赏回路中强啡肽(dynorphin)/k-阿片类受体(KORs)信号显著增加。有研究发现KORs参与阿片类药物戒断诱发的抑郁样行为，并且该行为与伏隔核(NAc)中多巴胺(DA)释放减少有关。此外，杏仁核是 KORs 敏感的谷氨酸能传入脑区，杏仁核神经元还对NAc中DA的释放具有重要的调节作用。然而，KORs调节这种与阿片类药物戒断相关的厌恶情绪的分子机制和神经元回路目前尚不清楚。
2021年11月2日，来自于中国科学院，同济大学医学院，浙江中医药大学的研究团队在 Cell Reports 上发表了题为 Amygdalar k-opioid receptor-dependent upregulating glutamate transporter 1 mediates depressive-like behaviors of opioid abstinence 的工作，揭示了KORs从杏仁核到NAc的投射关系，以及如何介导吗啡药物戒断诱导的抑郁行为及其相关分子机制。
论文图
该研究在吗啡戒断诱导的抑郁小鼠模型中，利用光纤记录、膜片钳、化学遗传学和免疫组化等方法，揭示了吗啡戒断通过增加杏仁核中KOR配体dynorphin的表达来激活KORs，进而激活p38 MAPK并促进GLT1表达。GLT1的表达上调降低了杏仁核向NAc的谷氨酸输入，从而促进吗啡药物戒断诱导的抑郁样行为。
01 首先，研究人员在吗啡戒断诱导的小鼠抑郁模型中，检测杏仁核dynorphin/KOR信号的上调是否参与抑郁行为的产生，使用蔗糖偏好实验和悬尾实验评估抑郁程度。发现在吗啡戒断诱导的小鼠中，蔗糖偏好评分显著降低，悬尾静止时间增加，杏仁核亚区BLA的dynorphin A表达水平显著升高，表明杏仁核dynorphin/KOR信号参与抑郁行为的产生。抑制KOR信号通路，则阻止了抑郁行为的产生。以上结果表明：吗啡戒断上调杏仁核dynorphin/KOR信号通路并诱导抑郁样行为产生。
图：吗啡戒断激活杏仁核KORs并诱导抑郁样行为
图：杏仁核中 KOR 依赖性 p38 MAPK 信号通路激活参与吗啡戒断相关的抑郁样行为
图：KOR/p38 MAPK信号通路介导GLT1上调并促进吗啡戒断诱导的抑郁样行为
图：杏仁核中KORs参与吗啡戒断诱导的p38激活、GLT1表达上调和抑郁样行为的产生
05 再接着由于GLT1在维持细胞外谷氨酸浓度和调节谷氨酸突触传递中起重要作用，随后研究人员检测吗啡戒断诱导的GLT1上调是否会抑制杏仁核谷氨酸能的传递。通过膜片钳电生理技术，发现吗啡戒断小鼠NAc神经元中sEPSCs的频率明显降低。使用光纤记录方法（祥宝多通道光纤记录系统）检测BLA-NAc神经元投射的活性，发现吗啡戒断后悬尾测试小鼠的信号迅速下降，表明吗啡戒断降低杏仁核到NAc的兴奋性突触传递。
