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世界防治哮喘日

2021.04.30

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关于世界哮喘日(World Asthma Day)

  每年5月的第一个周二被定为世界哮喘日,其目的是让人们加强对哮喘病现状的了解,增强患者及公众对该疾病的防治和管理。

  今年的5月4日是第23个世界哮喘日。在新冠疫情肆虐的特殊时期,作为呼吸健康的关注者,祥宝希望通过实用的信息分享,加强公众对呼吸系统疾病的了解程度,关注呼吸健康。


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助力哮喘研究,RWD在行动

过敏性哮喘是一种儿童和成人的慢性、非传染性疾病,发病率较高,全球成人患病率为4.3%,全球约有3.34亿人患病。哮喘给患者和公共卫生带来了巨大的经济负担。糖皮质激素被普遍用作吸入性药物,以降低病人的死亡率。尽管糖皮质激素已被证明具有有效的抗炎和免疫抑制作用,但其耐药性和其他不良反应限制了其长期使用。而双氢青蒿素(DHA)是从传统中药青蒿中提取的青蒿素的半合成衍生物,已被证明通过减弱mTOR途径对ThTreg细胞功能的相互调节来改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的炎症。特别是,美国专利(2012/0015922)证明青蒿素衍生物在治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)方面发挥了关键作用。另一份报告显示,DHA通过抑制细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)和p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平,抑制卵清蛋白(OVA)诱导的过敏性哮喘小鼠模型的气道炎症,并且还抑制NF-kB的活性。然而,DHA在小鼠模型中的抗炎作用的确切机制仍然是未知的。        

 来自苏州大学儿童医院呼吸内科的研究人员在MedicalL Science Monitor期刊发表了题为Dihydroartemisinin Ameliorated Ovalbumin-Induced Asthma in Mice via Regulation of MiR-183C的论文。研究人员发现, DHA给药可减弱OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型的病理反应,而DHA对哮喘的上述治疗作用是通过调节miR-183CIL-6/Stat3通路实现的。 

 

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                                                  首先,研究人员构建了OVA致敏的BALB/C小鼠哮喘模型。发现:模型组小鼠相比对照组正常小鼠体重显著下降,经DHA治疗后,哮喘小鼠体重显著恢复。吸入OVA同时也显著地增加了小鼠的肺/体重比,而上述指数在经DHA治疗后同样得到了下降。此外,研究人员还发现接受DHA治疗的小鼠存活率高于模型组。接着,研究人员探究了DHA对哮喘炎性细胞浸润和肺功能的影响。结果发现:与模型组相比,给药DHA显著降低了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞及这些免疫细胞的数量。同时,与模型组相比,DHA治疗组小鼠的气道阻力(RI)显著降低,动态顺应性(Cdyn)显著增加。上述这些实验结果表明,DHA给药治疗可改善OVA诱导的哮喘的严重程度,降低炎症水平,提高肺功能


2.jpgDHA治疗改善OVA诱导的哮喘的系统状况


研究人员通过肺组织切片初步探究了DHA对哮喘炎症的影响,发现:OVA诱导的哮喘模型小鼠多个部位有大量炎症细胞浸润,同时粘液分泌增加,而DHA的施用可减轻支气管周围和血管周围炎症,显著减少PAS阳性区域。有文献报道Th17细胞与哮喘炎症相关,Th17细胞与其分泌的细胞因子一起参与众多生物学过程,在免疫应答、局部炎症等方面起着重要作用。因此,作者进一步探究了DHA对炎症细胞因子表达的影响以及Th17细胞是否参与其中。实验结果表明:炎症细胞因子在OVA致敏的哮喘小鼠的BALF中显著增加,但通过给予DHA治疗,上述增加被逆转。其中,细胞因子IL-17浓度的显著升高,表明Th17细胞在这一过程中具有特殊的作用。由于经DHA处理后,Th17细胞的比例显著降低。这些结果表明,DHA可降低哮喘炎症,可能是通过降低Th17细胞的应答发挥作用。


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 DHA治疗通过降低BALF中的Th17细胞因子水平和Th17细胞比例来改善肺功能和炎症                    

有研究报道,不同的分化诱导条件可能是导致Th17细胞致病性差异的原因,IL-6刺激可以促进Th17细胞的病理作用,Stat3是促进Th17细胞因子产生的重要转录因子。因此研究人员进行了进一步探究,评估了DHAStat3磷酸化水平和IL-6的蛋白表达量的影响,以及转录水平上,DHA对细胞因子表达的影响。最后ELISA检测了BALF中细胞因子的表达量。结果表明:DHA可能是通过IL6/Stat3通路抑制Th17细胞的应答。

 

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DHA抑制OVA诱导的哮喘小鼠中的IL-6/Stat3通路

 

最近的研究表明,miR-183CFoxo1通路与IL-6信号通路相互作用。Foxo1Th17细胞分化和活化的主要调节因子。有报道表明,miR-183C靶向Th17Treg细胞分化中的所有Foxo转录因子。miR-183miR-96miR-182之间是协同表达的模式。作者据此进行了进一步的探究,结果表明:在OVA诱导的哮喘小鼠中,miR-183-5pmiR-96-5pmiR-182-5p的转录水平显著升高,但在给予DHA后,这种现象被逆转。此外,在OVA致敏的哮喘小鼠中,Rorc ilr1的转录水平增强,而DHA治疗同样抑制了这种升高,转录因子Foxo1的表达水平在转录水平和翻译水平都显著降低,DHA治疗后,该转录因子表达得到增强。荧光素酶分析结果显示,miR-183C抑制Foxo1的转录能力,DHA显著消除了该功能,但miR-183C对突变的Foxo1 3'-UTR没有影响。总之,Foxo1参与了miR-183CTh17介导的免疫应答的功能调节


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DHA抑制miR-183CFoxo1通路的表达

 

综上,DHA给药可减弱OVA诱导的过敏性哮喘模型小鼠的炎症,提高肺功能,DHA的这种逆转能力可能依赖于对miR-183C表达的调控,并继而影响Foxo1的转录活性。

 

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